«La lepra de Constantino» debió de aparecer entre 1647 y 1657. Mientras que Alexander A. Parker juzgaba muy probable que «La lepra de Constantino» se haya representado junto con el auto «La cura y la enfermedad», los editores, Luis Galván y Rocío Arana Caballero, argumentan que resultan demasiado coincidentes: en los dos hay un personaje enfermo de lepra, imagen del pecado que se cura por la acción de la gracia. El argumento del auto proviene principalmente de la leyenda de san Silvestre, el obispo de Roma contemporáneo del emperador Constantino. Calderón dispone la trama en dos bloques. En el primer bloque Constantino consigue un triunfo militar y político, pero se comporta irreligiosamente al retornar al paganismo, y se hunde en la enfermedad y la soledad. En el segundo bloque, Calderón se resigna a la enfermedad y se acoge a la Fe. Pese a su desesperación, el auxilio espiritual lo salva definitivamente.